Andronikos được sinh ra ở Constantinopolis vào ngày sinh nhật lần thứ 38 của ông nội. Năm 1320, Andronikos vô tình gây ra cái chết của anh trai Manuel rồi ít lâu sau cha của họ qua đời vì đau buồn. Vụ giết người và hành vi phóng đãng chung của Andronikos và phe cánh của ông, hầu hết là con cháu các thế gia vọng tộc lớn của Đông La Mã, đã dẫn đến sự rạn nứt sâu trong các mối quan hệ giữa ông với ông nội Andronikos II Palaiologos. Andronikos II quyết định từ bỏ ngôi vị của đứa cháu, nhân đó Andronikos III bèn trốn khỏi kinh thành và tụ tập bè đảng ủng hộ mình ở Thracia. Từ đó ông tiến hành một cuộc nội chiến gián đoạn chống lại ông nội mình, lúc đầu ông đành chịu công nhận đứa cháu nội là đồng hoàng đế rồi về sau mới bị Andronikos III phế truất vào năm 1328.

Cơ quan hành chính đầy hiệu quả dưới thời trị vì của Andronikos III là do vị megas domestikos của ông là Ioannes Kantakouzenos nắm giữ, trong khi Hoàng đế lại mải mê săn bắn hoặc chinh chiến. Một liên minh với người anh rể Mikhael Asen III của Bulgaria chống lại Stefan Uroš III Dečanski của Serbia đã thất bại trong việc đảm bảo bất kỳ lợi ích, cũng vì Serbia đã đánh bại Bulgaria trước đó khi tham gia với Đông La Mã trong trận Velbazhd (nay là Kyustendil) vào năm 1330. Những nỗ lực của Andronikos III để bù đắp cho thất bại này bằng cách sáp nhập xứ Thracia của Bulgaria cũng thất bại vào năm 1332, khi ông bại trận trước vị tân Hoàng đế của Bulgaria Ivan Alexander ở Rousokastron. Việc nghị hòa với Bulgaria được bảo đảm nhờ sự nhượng bộ lãnh thổ và một cuộc hôn nhân mang tính ngoại giao giữa mấy đứa con của hai vị hoàng đế.

Những năm tiếp theo đã chứng kiến ảnh hưởng của Đông La Mã ở Tiểu Á dần tan biến kể từ khi Orhan của người Thổ Ottoman thống lĩnh quân mã đánh bại Andronikos III ở Pelekanos vào năm 1329, rồi lần lượt đánh chiếm Nicaea năm 1331 và Nicomedia năm 1337. Sau đó, chỉ Philadelpheia và một số ít các cảng là vẫn còn nằm dưới quyền kiểm soát của Đông La Mã ở Tiểu Á. Trước đó Andronikos III đã thực hiện việc thu hồi các đảo Lesbos và Chios từ Martino Zaccaria vào năm 1329 và Phocaea năm 1334 từ vị thống đốc Genova cuối cùng Domenico Cattaneo. Tuy nhiên điều chỉ như muối bỏ bể khi muốn ngăn chặn bước tiến quân của người Thổ.

Dưới thời Stefan Uroš IV Dušan, Serbia đã bắt đầu bành trướng thế lực của mình sang lãnh thổ Đông La Mã ở Macedonia, tiến chiếm Ohrid, Prilep, Kastoria, Strumica và Edessa vào khoảng năm 1334. Vị thống đốc Thessaloniki mới được bổ nhiệm là Syrgiannes Palaeologos đã bỏ sang phía Serbia và giúp họ tiến quân vào Macedonia. Quân Serbia dưới sự chỉ huy của Syrgiannes sắp tiến tới gần Thessaloniki thì đột nhiên bị thuộc tướng Đông La Mã Sphrantzes Palaiologos trở mặt giết chết. Điều này đã đẩy quân đội Serbia rơi vào tình trạng hỗn loạn.[1] Vào tháng 8 năm 1334 Stefan Dusan và Andronikos cùng tiến hành nghị hòa, trong đó có thỏa thuận cho phép lực lượng của Andronikos tái kiểm soát các vùng miền ở Macedonia mà Syrgiannes đã chiếm được.[2] Dù có những khó khăn khi Andronikos III củng cố việc Đông La Mã mở rộng quyền kiểm soát xứ Thessaly vào năm 1333 và Epirus vào năm 1337, bằng cách lợi dụng các cuộc khủng hoảng liên tiếp tại những công quốc này.

Andronikos III còn tiến hành tái tổ chức hải quân Đông La Mã (gồm 10 tàu chiến vào năm 1332) và cải cách hệ thống tư pháp bằng cách thành lập một ban hội thẩm gồm bốn bồi thẩm đoàn mà ông chỉ định là "Hội thẩm của người La Mã". Khi nhìn lại Triều đại của ông có thể nói là đã kết thúc trước khi tình hình của Đế quốc Đông La Mã không còn giữ vững được nữa. Dù chịu một số thất bại không đáng kể vào tay người Bulgaria, Serbia và Ottoman, Hoàng đế đã trị vì đế chế bằng sự lãnh đạo tích cực và chịu hợp tác với các quan lại, hơn hẳn bất kỳ người tiền nhiệm của ông trong việc tái thiết lập quyền kiểm soát bán đảo Hy Lạp của Đông La Mã kề từ cuộc Thập tự chinh thứ tư. Nhà du hành Hồi giáo Ibn Battuta trong cuốn hồi ký có nhắc đến lần gặp gỡ Andronikos III khi đến viếng thăm Constantinopolis vào cuối năm 1332.

Nicaea cho đến năm 1261 đóng vai trò là thủ đô mới của đế chế thì giờ đây bị người Thổ Ottoman bao vây. Vào mùa hè năm 1329, Andronikos III đã quyết định điều quân xông pha giải vây trong một lần thất bại tại trận Pelekanon vào ngày 10 tháng 6 rồi chẳng bao lâu sau thì kinh thành thất thủ vào năm 1331. Không cam chịu để Nicomedia hoặc một vài pháo đài khác còn lại ở Tiểu Á chịu chung số phận, Andronikos III đành chịu dâng thư cầu hòa và nộp cống xưng thần, thế nhưng vẫn không ngăn được Đế quốc Ottoman xâm chiếm Nicomedia vào năm 1337. Andronikos III vì chuyện này mà lòng buồn phiền mãi không thôi, lâu ngày trở chứng sinh bệnh rồi sau qua đời ở Constantinopolis lúc mới 44 tuổi vào năm 1341. Trong vòng vài tháng, quyền nhiếp chính thuộc về đứa con thơ là Ioannes V Palaiologos và địa vị của người bạn thân kiêm đại thần toàn năng của Andronikos là Iohannes Kantakouzenos, đã đẩy cả đế chế rơi vào một cuộc nội chiến thảm khốc kéo dài bảy năm.